一、抗结核药物的研究与开发（论文文献综述）
许曾平,王庆利,于冰,付淑军,孙涛[1]（2021）在《抗结核药的研发进展与非临床评价》文中研究表明结核病是人类十大死亡原因之一,是由结核杆菌引起的传染性疾病。当前结核病的防治越发困难,多药耐受性结核杆菌层出不穷,当前传统抗结核药物已经不能满足临床需要,新型抗结核药物成为当务之急。本文介绍近年抗结核药物的研发进展,非临床研究与评价的相关指导原则和重点。
刘苏娟[2]（2021）在《抗结核药物性肝损伤患者肝脾CT测量值的改变及其临床意义》文中进行了进一步梳理
苗瑞瑞,张文龙[3]（2021）在《载抗结核药物系统的研究进展》文中认为随着流动人口增加、环境破坏、耐药结核、免疫缺陷疾病传播流行以及变异菌的出现,使结核病在全球范围内高发,致残率、致死率逐年上升,严重危害人类健康。目前临床相当一部分结核病患者由于耐多药结核（MDR-TB）迁延不愈及复发,不愈患者又因长期携带MDR-TB菌株,成为MDR-TB传播者,进而导致区域性流行,增加了结核病防治难度。分析MDR-TB流行的原因:其一,结核局部病灶产生一种致密性的硬化壁,阻挡了抗结核药物进入病灶,患者机体内有效抗菌浓度明显下降,导致结核病灶迁延不愈或反复复发。此外,长期接受低于有效杀菌浓度的抗菌药物,有可能引起继发性耐药。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等抗结核药物浓度达不到最低抑菌浓度,难以杀灭结核骨性病灶中的结核菌群。其二,骨关节结核需手术修复,临床缺乏行之有效的人工植骨材料。彻底切除病灶硬化壁,亟须尝试开发出高效、无或低毒的局部药物缓释系统—载抗结核药物,提高结核疾病病灶局部抗结核药物浓度,预防继发性MDR-TB发生。故本文拟综述耐多药结核（MDR-TB）的流行现状、载抗结核药物系统的定义、抗结核药物的选择、高分子生物材料、缓释剂的研究及应用进展。
江瑾玥[4]（2021）在《气管支气管结核治疗方法学的临床研究》文中研究指明目的:探讨气道介入技术在结核性中央气道全瘢痕闭塞（central airway occlusion,CAO）治疗中的有效性和安全性,以及影响结核性中央气道全瘢痕闭塞患者气道再通的因素。方法:2013年7月至2020年12月在重庆医科大学附属第一医院共有34例结核性CAO患者接受了气道介入治疗。收集这些患者的临床基线资料,观察治疗后患者临床症状的严重程度、气道再通并稳定后的管腔直径、使用的气道介入治疗技术的种类、与气道介入技术相关的并发症发生情况。根据治疗效果,将34例患者分为再通组和不通组,分析比较这两组的临床资料,找出可能影响结核性CAO气道再通的因素。结果:1.34例患者中,女性有31例（91.18%）,平均年龄为（27.65±10.61）岁,平均BMI为19.84±2.84,有24例（70.59%）左主支气管发生闭塞、有3例（8.82%）右主支气管发生闭塞,有7例（20.59%）右中间支气管闭塞。2.34例患者中有24例闭塞气道实现再通,其中达到治愈标准有2例（5.88%）,达到有效标准的有22例（64.7%）,10例无效（29.41%）。气道再通的有效率为70.59%（24/34）。3.24例经气道介入治疗实现气道再通的患者,治疗前后咳嗽评分有显着降低[2.00（2.00,3.00）VS 0.00（0.00,1.00）,P=0.000];治疗前后m MRC评分有显着降低[3.00（2.00,3.00）VS 1.00（0.00,1.00）,P=0.000]。4.34例患者中,有33例（97.06%）发生术中出血,其中轻度出血有28例（82.35%）,中度出血有5例（14.71%）,无重度出血。不通组和再通组的出血发生率无显着差异（90.00%VS 100%,P=0.294）。34例患者术后出现气胸、皮下气肿、纵隔气肿的共有5例（14.71%）。不通组和再通组术后出现气胸、皮下气肿、纵隔气肿的发生率无显着差异（20%VS 12.5%,P=0.618）。有1例在手术过程中发生血压、心率下降,经抢救后病情稳定。5.不通组瘢痕闭塞处距离支气管开口的长度明显大于再通组（2.50±0.82 VS 1.06±0.47,P=0.000）;不通组患者出现呼吸困难至诊断气管支气管结核（tracheobronchial tuberculosis,TBTB）的时间明显长于再通组[（6.15±2.83）月VS（1.99±1.95）月,P=0.000)];不通组患者出现呼吸困难至开始气道介入治疗的时间明显长于再通组[（7.60±2.50）月VS（4.83±3.63）月,P=0.010)]。瘢痕闭塞处距离支气管开口的长度、出现呼吸困难至诊断TBTB的时间、出现呼吸困难至开始气道介入治疗的时间与气道介入治疗后再通呈负相关（r值分别为-0.696、-0.632、-0.799,P值均为0.000）。结论:气道介入治疗对于大多数结核性CAO患者来说是一种有效、微创、相对安全的治疗手段。结核性CAO患者瘢痕闭塞处距离支气管开口的长度越短、患者出现呼吸困难至诊断TBTB的时间越短、患者出现呼吸困难至开始接受气道介入治疗的时间越短,越容易通过气道介入治疗实现气道再通。目的:基于气管支气管结核治疗方法学研究的目的和要求,设计开发多中心科研云平台,实现数据录入和存储、患者随访管理和统计分析。方法:由临床研究人员、信息技术人员、数据分析人员组建成开发团队,根据课题研究方案分析科研云平台的需求,设计病例报告表。再根据平台功能需求、病例报告表搭建科研云平台的体系,包括设置功能模块、构建TBTB特定字段、数据标准化、设计随访系统、设置用户权限。然后完成云平台功能测试,再次进行系统优化后投入使用。结果:建立的多中心科研云平台运行顺利,共有22家分中心参加研究,共纳入TBTB病例327例。多中心科研云平台能满足气管支气管结核治疗方法学研究的需求,实现了多中心数据共享、智能化数据管理、智能化随访管理,提高了数据质量,达到了辅助多中心临床研究的目标。结论:TBTB治疗方法学研究科研云平台能够有效辅助开展多中心临床研究,实现临床研究数据管理的规范化、智能化,实现患者智能化随访管理,具有广阔的应用前景。目的:比较I、II、III型TBTB采用单纯药物治疗和药物联合气道介入治疗这两种方式的有效性、安全性和治疗费用,探寻I/II/III型TBTB的精准、规范治疗方案。方法:采用多中心、前瞻性、随机对照研究方法,2019年7月2020年12月共纳入106例来自于18家医院的I/II/III型TBTB患者,随机分为两组,A组为药物组,接受传统的单纯抗结核药物治疗;B组为介入组,在抗结核药物治疗的基础上,联合气道介入治疗。所有患者在入组后0、1、2、3月进行随访,比较两组患者治疗的有效性、安全性和治疗费用。评价指标包括:咳嗽、咳痰、m MRC评分、6分钟步行实验（6MWT）、支气管镜下疗效、药物相关并发症和气道介入技术相关并发症的发生率、治疗总费用。结果:1.总共纳入分析106例患者,平均年龄为（35.49±12.88）岁,其中男性28例（26.42%）,女性78例（占73.58%）,BMI的均值为21.04±3.10,吸烟患者有12例（11.32%）。A组和B组的年龄、性别比例、BMI、吸烟状况、咳嗽症状、咳痰症状、咯血症状、m MRC评分、6MWT进行比较均无统计学差异（P>0.05）,两组资料具有可比性。2.A组治疗3个月后咳嗽评分、咳痰评分、m MRC评分均较治疗前有显着降低（P<0.05）[（0.38±0.53 VS 1.36±0.56,P=0.000）、（0.35±0.52 VS 1.20±0.65,P=0.000）,（0.58±0.63 VS 0.91±0.75,P=0.000）],6MWT的距离较治疗前有显着增加[（493.29±90.59）米VS（481.73±94.28）米,P=0.000]。B组治疗3个月后咳嗽评分、咳痰评分、m MRC评分均较治疗前有显着降低[（0.29±0.46 VS 1.41±0.67,P=0.000）、（0.22±0.42 VS 1.12±0.77,P=0.000）,（0.14±0.35 VS0.94±0.79,P=0.000）],6MWT的距离较治疗前有显着增加[（495.25±92.57）米VS（473.76±104.89）米,P=0.000)]。3.B组患者呼吸困难m MRC评分的改善程度和6MWT增加的距离均显着高于A组[（0.80±0.69 VS 0.33±0.47,P=0.000）,（（21.49±18.84）米VS（11.56±19.35）米,P=0.009）]。B组镜下有效率高于A组（92.16%VS 81.82%,P=0.031）。4.A组和B组的药物相关并发症的发生率无显着差异（5.45%VS3.92%,P=1.000）。B组气道介入技术相关的出血发生率为13.73%（7/51）,其中轻度出血的发生率为9.80%（5/51）,中度出血的发生率为3.92%（2/51）,无重度出血发生;未发生气胸、皮下气肿、纵隔气肿及其他严重并发症。5.B组治疗3个月的总费用显着高于A组[（28460.25±8594.64）元VS（16979.42±8347.81）元,P=0.000]。结论:单纯药物治疗和药物联合气道介入治疗这两种治疗方式对I、II、III型TBTB患者均有良好的疗效和安全性。药物联合气道介入治疗I、II、III型TBTB的费用较单纯药物治疗更高,但其对于患者临床症状和肺功能的改善以及支气管镜下疗效较单纯药物治疗效果更好,且安全性良好。
曾艳平[5]（2021）在《三种不同手术入路方式治疗脊柱交界区结核的临床疗效分析》文中认为背景:近几十年随着全球大量移民、HIV患者数量的增加及耐药菌株的传播,给全球结核病的防治带来了新的挑战。当前中国是全球结核病第二大国,患者数量占全球结核总数的17%,防控形势严峻。脊柱结核作为一种常见的肺外结核病,是骨与关节结核的最常见及最严重形式。该病不仅对患者生活质量造成不小负担,同时也加重了患者的社会和经济负担。脊柱交界区结核,是处于脊柱特殊区域的结核,其发生在脊柱应力过渡区,存在进展为脊柱后凸畸形并发截瘫的高风险,然而目前相关研究报道较少。脊柱交界区结核可分为:颅颈交界结核、颈胸交界结核、胸腰交界结核及腰骶交界结核,其中胸腰椎交界结核最为常见,颅颈交界结核最为少见。目前,脊柱交界区结核的治疗并无相关指南。一般认为,轻、中度脊柱交界结核可以通过保守治疗（即:抗结核化学疗法、全身营养支持、部分制动）达到治愈效果。对于合并脊柱不稳、神经功能损害、大面积椎旁脓肿、严重后凸畸形,以及耐药结核的患者,需要进行手术干预。外科手术根据入路的不同,可分为前入路手术、后入路手术及前后联合入路手术,且各手术方式有其适应症及优缺点。各脊柱交界区结核存在局部解剖结构、承力特点、病灶范围的不同,手术治疗方案尚无统一的共识及标准,而当前其手术治疗的相关研究少,严重影响着手术医生的决策。本研究通过三个部分研究三种不同手术入路方式治疗各脊柱交界区结核的临床疗效,并探讨各手术入路方式的适应症,以期能够帮助医道同仁选择合适的个体化手术治疗策略,为脊柱交界区结核的临床手术治疗和科研交流提供借鉴与参考。第一部分:三种不同手术入路方式治疗颈胸椎交界结核的临床疗效分析目的:评估三种不同手术入路方式治疗颈胸椎交界结核的临床疗效。方法:回顾性分析了我院在2004年9月至2019年9月期间行手术治疗的65例颈胸交界结核患者。根据手术入路的不同共分为三组:A组,前入路,共35例;B组,后入路,共18例;C组,前后联合入路,共12例。三组中共36例术前出现神经功能损伤。通过统计分析各组术前、术后及末次随访的Cobb角、VAS、ASIA、NDI、JOA等指标,以评估各组的临床疗效。结果:A组平均年龄、随访时间、住院时间分别为37.1±16.6 y、15.7±13.2 mon、21.4±9.7d,B组分别为26.4±12.9 y、21.8±13.0 mon、28.4±8.2 d,C组分别为31.3±15.9 y、23.4±12.8mon、26.3±6.8 d,各指标组间统计学上均无显着性差异（P>0.05）。各组手术时间、术中失血量,A组分别为244.4±117.6 min、373.4±433.7 ml,B组为218.0±47.0 min、222.2±134.2 ml,C组为374.8±43.6 min、741.7±281.1 ml。三组中C组失血量最大,手术时间最长,与A组、B组相比,统计学上均有显着差异（P<0.05）。术前、末次随访的ESR分别为:A组,42.9±23.5 mm/h、9.7±5.6 mm/h;B组,45.9±29.1 mm/h、5.7±3.1mm/h;C组,61.3±27.2 mm/h、6.3±3.4 mm/h。术前、术后及末次随访的Cobb角分别为:A组,15.7±10.6°、10.4±9.3°及11.0±7.7°;B组,19.8±7.7°、10.0±3.1°及11.0±3.2°;C组,13.8±5.3°、7.6±2.9°及8.3±2.8°。各组术后、末次随访的Cobb角明显改善,与各组术前相比,差异显着有统计学意义（P<0.05）。各组伴神经功能损伤的患者大部分于末次随访时有不同程度的改善。各组术后、末次随访的VAS评分与术前值比较,均明显降低（P<0.05）。同样,各组术后、末次随访的JOA和NDI值,与术前相比,数值均有明显改善（P<0.05）。第二部分:三种不同手术入路方式治疗胸腰交界区结核的临床疗效分析目的:评估三种不同手术入路方式治疗胸腰交界结核的临床疗效。方法:回顾性研究自2004年9月至2019年9月在我院行手术治疗的122例胸腰交界结核患者。根据手术入路的不同共分为三组:A组,前入路,共37例;B组,后入路,共57例;C组,前后联合入路,共28例。三组中共46例术前伴发神经功能损伤。通过统计分析各组术前、术后及末次随访的Cobb角、VAS、ASIA等指标,以评估各组的临床疗效。结果:各组中,平均年龄、随访时间、住院时间,A组分别为35.5±13.6 y、20.3±13.0 mon、22.4±4.7d,B组为42.5±15.6 y、18.8±13.7 mon、19.8±8.3 d,C组为35.7±14.2 y、23.4±10.6mon、27.5±10.9 d。A组平均手术时间为332.7±91.6 min,B组为319.4±137.0 min,C组为434.8±121.4 min,结果显示三组中C组平均手术时间最长,与A组、B组相比,统计学上有显着差异（P<0.05）。A组术中失血量为923.8±421.3 ml,B组为967.5±813.5ml,C组为1157.1±994.6 ml。术前、末次随访的ESR分别为:A组,53.9±25.0 mm/h、9.5±5.6 mm/h;B组,46.1±27.6 mm/h、12.4±11.9 mm/h;C组,49.2±27.0 mm/h、11.6±10.6mm/h。各组术前、术后及末次随访的Cobb角分别为:A组,22.8±8.8°、14.9±5.3°及18.3±6.3°;B组,21.5±10.8°、7.4±4.9°及10.3±5.4°;C组,23.4±14.7°、9.7±6.0°及12.8±7.6°。与术前相比,三组术后及末次随访的Cobb角有明显改善,差异显着且有统计学意义（P<0.05）。各组伴神经功能损伤的患者大部分于末次随访时有不同程度的改善。三组术后、末次随访的VAS评分与术前值比较,均明显降低（P<0.05）。第三部分:三种不同手术入路方式治疗腰骶交界区结核的临床疗效分析目的:评估三种不同手术入路方式治疗腰骶交界结核的临床疗效。方法:回顾性分析2004年4月至2020年4月期间在我院行手术治疗的72例腰骶交界结核患者。根据手术入路的不同共分为三组:A组,前入路,共34例;B组,后入路,共25例;C组,前后联合入路,共13例。三组共19例术前伴神经功能损伤。通过统计分析各组术前、术后及末次随访的Cobb角,VAS、ASIA等指标,以评估各组的临床疗效。结果:各组平均年龄、随访时间、住院时间,A组为37.4±13.3 y、16.6±14.8 mon、16.6±4.3d,B组为42.7±15.2 y、23.1±25.1 mon、26.3±6.8 d,C组为33.5±13.5 y、20.3±11.4 mon、23.6±7.6 d。各组手术时间、术中失血量,A组为181.2±77.2 min、375.3±271.4 ml,B组为320.0±169.1 min、910.0±861.9 ml,C组为454.1±154.3 min、1046.2±598.1 ml,结果显示三组中A组术中失血量最少、手术时间最短,与B、C组相比,统计学上有显着差异（P<0.05）。术前和末次随访的ESR分别为:A组,48.1±28.2 mm/h和13.3±16.3mm/h;B组,39.6±25.3 mm/h和21.0±22.5 mm/h;C组,52.8±32.3 mm/h和21.0±28.9mm/h。各组术前、术后及末次随访时的腰骶角分别为:A组,34.4±11.6°、36.7±6.5°及36.1±8.1°;B组,31.3±12.6°、34.6±7.8°及33.5±8.5°;C组,25.8±8.2°、34.3±6.8°及32.7±5.6°。而三组腰椎生理性前凸角（L1-S1）术前、术后及末次随访分别为:A组,45.0±14.7°、48.5±13.2°及47.6±12.5°;B组,40.2±16.2°、45.0±12.4°及43.7±13.7°;C组,31.8±15.6°、37.2±13.6°及36.5±13.2°。与术前相比,三组术后及末次随访的腰骶角和腰椎生理性前凸角有明显改善,差异显着且有统计学意义（P<0.05）。大部分伴神经功能损伤的患者在末次随访时有不同程度的改善。三组术后、末次随访的VAS评分与术前值进行比较,均明显降低（P<0.05）。结论:1、前路、后路及前后路联合手术入路均可有效治疗颈胸椎交界结核,后入路适应症狭窄,应选择性使用,前后路联合入路手术时间长、失血量大、创伤大、手术技能要求较高,需严格把握其适应症,而前入路疗效好且其适应症较广;2、对于胸腰椎交界区结核,三种手术入路均能实现病灶的清除、脊髓及神经根的减压、脊柱的稳定及后凸畸形的矫正和维持,后入路手术具有创伤小、手术时间短、住院时间短及适应症广的特点,而对于前方巨大脓肿、多节段病变及严重后凸畸形的患者,建议采用前后路联合手术;3、前入路手术治疗腰骶椎交界结核,其创伤小、手术时间短、失血量少、住院时间短且其适应症广,而对于严重后凸畸形或前中柱破坏严重仅通过前路难以有效固定的患者,建议采用前后路联合手术,对于病灶位于后柱而无前方大脓肿的患者可采用后路手术;4、单靠任一手术入路不能治疗所有脊柱交界区结核患者,每种入路方案都有其适应症,应在合理的抗结核药物治疗基础上,制定出个体化手术治疗方案,手术入路的选择应根据病变范围、一般情况及术者的熟悉程度综合考虑。
彭有胜[6]（2020）在《基于结核分枝杆菌耐药性研究喹啉类化合物的抗结核活性》文中进行了进一步梳理结核病一直以来对人类健康构成严重的威胁。二芳基喹啉类化合物在结核病治疗和研究方面具有可观的前景,因此探究该类化合物对结核分枝杆菌的敏感性、耐药基因及其安全性,可为抗结核药物的研发和后期耐药结核分枝杆菌的研究奠定基础。本实验采用2倍稀释法测定贝达喹啉对结核分枝杆菌的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）,通过测序检测其耐药基因,应用全基因组测序来预测耐药基因和耐药途径;采用比例法测定二芳基喹啉类化合物对结核分枝杆菌的MIC和最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）,来验证贝达喹啉有效基团,通过体内毒性试验来探究该类化合物的安全性。其结果如下:1、本区域结核病总耐药率和耐多药率分别为39.04%和19.99%。耐多药除71-80年龄阶段比其它耐药类型都要高,且在41-50年龄阶段最高为28.74%。结核分枝杆菌全基因组大小为4406812bp,G/C含量占65.62%,包含4113个ORF,总蛋白长度主要在600Aa以下;基因主要涉及能源生产和转换、氨基酸转运与代谢、碳水化合物运输和代谢、脂质转运与代谢等;主要参与ABC转运蛋白、双组分系统、氨基酸的生物合成、碳代谢、柠檬酸循环、脂肪酸生物合成、细菌分泌系统;基因编码糖苷水解酶、糖基转移酶和碳水化合物酯酶占碳水化合物相关酶的82.45%,结核分枝杆菌在编码氨基糖苷N-乙酰转移酶、十一烯基焦磷酸磷酸酶的基因以及五肽重复家族基因位点预测出存在突变。2、贝达喹啉对临床菌株的MIC主要集中在0.060μg/mL左右。贝达喹啉耐药基因Rv0678主要存在V152A突变,突变率为5.8%,另外还存在其他突变:G77R、S51F、E112K、L141R,atpE基因主要存在P62A突变,突变率为8.2%,其他突变有D27G和V74L,pepQ基因主要存在H211Q突变,突变率为3.4%,未发现存在其他突变。11种二芳基喹啉类化合物仅H2对结核分枝杆菌标准株敏感。化合物H2对结核分枝杆菌标准株、单耐链霉素、耐多药和多耐药的MIC均为0.10μg/mL,MBC在0.10～0.25μg/mL范围内。异烟肼对结核分枝杆菌标准株的MIC、MBC在0.10～0.25μg/mL范围内,利福平对结核分枝杆菌标准株的MBC在10～20μg/mL范围内,乙胺丁醇对结核分枝杆菌标准株的MIC为0.5μg/mL。体内急性毒性试验显示,与空白对照组相比,高剂量组的小鼠体质量变化有显着性差异（P<0.05）,红细胞计数、血小板、血小板比容存在差异性差异（P<0.05）,肝脏系数有显着差异（P<0.01）,化合物H2对小鼠脏器的影响主要表现为肾组织有轻度炎症和水肿,以及肾小管上皮有轻度的水泡样变性,肝脏存在轻度的水肿和肝细胞的坏死,心脏、肺脏无明显的病理变化。结论:1、本区域结核病耐药水平较高,在耐药中最容易形成耐多药结核病。结核分枝杆菌基因主要参与膜上物质转运、中心碳代谢,主要编码糖苷水解酶、糖基转移酶和碳水化合物酯酶,表型耐药和基因相关,存在潜在基因耐药位点。2、贝达喹啉MIC在0.060μg/mL左右,基因Rv0678、atpE、PepQ主要突变位点分别是在V152A、P62A和H211Q,Rv0678、atpE基因存在V74L和G77R的突变热点。二芳基喹啉类化合物H2对结核分枝杆菌标准株、结核分枝杆菌耐药菌株均有较好的抑菌效果,但会影响小鼠体质量和外周血的变化,对小鼠的肾脏和肝脏存在一定的毒性。
蒋昌河[7]（2020）在《吡嗪酰胺与中药联合抗结核杆菌的药理学研究》文中指出结核病（Tuberculosis,TB）是由病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）引起的,是一种具有高患病率、高传染性和慢性消耗性等特点的传染性疾病。直到上个世纪,抗结核药物链霉素的出现,结核病才得到了有效的治疗。近年来,由于耐药结核病以及与艾滋病的交叉感染的出现,使其致死率仅次于艾滋病,严重威胁人类的身体健康。因此,急需研发新药物、寻找新靶点和全新联合用药的治疗方式,以应对结核病日趋严重的发展趋势。一线抗结核药物中,吡嗪酰胺（Pyrazinamide,PZA）在酸性条件下可杀灭处于半休眠期结核杆菌和持留菌。并且吡嗪酰胺能将结核病的治疗时间从9-12个月缩短到6个月的标准,在结核病短程化疗中缩短治疗时间具有重要作用。虽然吡嗪酰胺能使结核病彻底根除,但在临床应用中就存在明显的缺点,与其他一线抗结核药物相比（如异烟肼的体外MIC值为0.061μg/m L、利福平的体外MIC值为60μg/m L）,吡嗪酰胺的体外MIC值（50-120μg/m L）高,必须大剂量给药才能发挥治疗作用,长期大剂量服用吡嗪酰胺会导致明显的肝毒性,若不及时进行保肝治疗可导致病人死亡。故从中草药中寻找与吡嗪酰胺具有联合作用的药物,降低其用药量和肝毒性,为结核病提供新的治疗方案具有重要意义。我国中草药资源十分丰富,品种繁多,化学成分复杂,是一个庞大的天然化合物库,也是抗结核新药发现的主要来源之一。本实验利用中草药资源的多样性,建立中草药乙醇提取物样本库。对15种中草药醇提物与吡嗪酰胺联合用药进行体外抗结核分枝杆菌活性筛选试验,发现吡嗪酰胺（60μg/m L）与中药醇提物（1000μg/m L）联用时,中药桂枝、乌梅、桑白皮、木香、大黄、当归、柴胡、茯苓、莪术等9种醇提物与吡嗪酰胺联用具有体外抗结核杆菌活性,进一步实验结果表明,吡嗪酰胺（60μg/m L）与中药醇提物（500μg/m L）联用时,中药桂枝、桑白皮、乌梅、木香、大黄与吡嗪酰胺存在联合抗菌作用。故在后续工作中,对桂枝和乌梅进行了深入研究,发现桂枝中抗结核杆菌活性的主要成分为肉桂醛,且肉桂醛的最低抑菌浓度为10μg/m L;吡嗪酰胺（60μg/m L）与肉桂醛（4μg/m L）联用具有抑制结核杆菌活性。为推测肉桂醛的作用机制而进行了扫描电子显微镜（Scanning electron microscope,SEM）观察和分子对接实验,初步结果推测肉桂醛可能通过与脂肪酸合成酶I酶的活性位点相互作用而发挥抗结核杆菌作用,后续将在分子（酶）水平上对其进行验证。将乌梅乙醇提取物分段萃取,得到乙酸乙酯部位和剩余物两个部分。进一步活性跟踪,结果显示乙酸乙酯层浓度为500μg/m L时,有较弱的抑菌作用;吡嗪酰胺（60μg/m L）与乙酸乙酯层（500μg/m L）联用有较强的联合用药抗结核杆菌活性;剩余层浓度为500μg/m L、1000μg/m L时,均无抑制结核杆菌活性,吡嗪酰胺（60μg/m L）与剩余层（500μg/m L）联用有较弱的联用抗结核杆菌活性,所以确定活性部位为乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层通过硅胶柱色谱分离和硅胶层析分析,活性跟踪分离,分离得到具有体外抑制结核分枝杆菌活性单体化合物WD-01。经过一系列的理化性质以及标准品对照鉴定,鉴定为熊果酸,其MIC为100μg/m L;为了推测熊果酸可能的作用机制进行了分子对接实验,初步结果推测熊果酸可能通过与环丙烷分枝菌酸合成酶I、阿拉伯糖基转移酶C、酰基载体蛋白还原酶的活性位点相互作用而发挥抗结核杆菌活性,后续将在分子（酶）水平上对其进行验证。综上所述,本论文发现了9种与吡嗪酰胺具有联合抗结核杆菌活性的中草药,为临床用药提供了实验依据;确定肉桂醛是桂枝的活性成分,肉桂醛抑菌作用较强,具有开发成抗痨药物的潜质;发现熊果酸是乌梅抗结核杆菌成分之一,并且熊果酸与吡嗪酰胺具有联合作用,熊果酸的保肝作用明显,因此与吡嗪酰胺联合,可降低吡嗪酰胺的肝毒性。
安婷婷[8]（2020）在《独山瓜馥木茎抗结核杆菌成分及作用机制初探》文中研究指明结核病（Tuberculosis,TB）是由于结核杆菌（Mycobacterium Tuberculosis,MTB）而引起的慢性致死性传染病,可侵犯全身脏器,严重威胁人类的身体健康。近年来,伴随人口流动的加速,用药不合理以及抗结核药物作用靶点的突变,导致耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）的不断出现,再加上近年来患有艾滋病（AIDS）人口数量的增长,结核病与人类免疫缺陷病毒（HIV）并发发病率急剧上升,给结核的治疗带来了严峻的挑战。因此,研发新型抗结核药物成为控制和治疗结核病的迫切要求。我国中药来源丰富,品种繁多,天然无污染可再生,毒副作用低且不易产生耐药性,这使中药在日益严重的形势下具有一定的优势。本课题利用贵州中草药资源的多样性,以及民族医药文化的独特性,通过前期活性筛选,发现贵州地道药材独山瓜馥木具有抗结核杆菌活性。对独山瓜馥木乙醇提取物（600 g）进行分段萃取,得到石油醚部位（80 g）、乙酸乙酯部位（80 g）、二氯甲烷部位（120 g）以及剩余物（250 g）四个部分。通过活性追踪,结果显示石油醚部位、乙酸乙酯部位以及剩余物的最小抑菌浓度（MIC）值均大于160μg/m L,视为无效,而二氯甲烷部位MIC值为160μg/m L,确定二氯甲烷萃取物为活性部位。将二氯甲烷部位采用硅胶柱色谱继续分离,得到Fr.A～Fr.G共7个组分。其中仅有Fr.C和Fr.D对结核杆菌的MIC范围在100～200μg/m L,但Fr.C比Fr.D活性稍高。随后,通过薄层色谱（TLC）和硅胶柱层析对Fr.C组分进行多次纯化,分离得到具有抑制结核杆菌活性化合物GF-01（16 mg）,对结核杆菌的MIC为80μg/m L。化合物GF-01为白色粉末状,溶于二氯甲烷和甲醇;能使改良碘化铋钾生物碱显色剂呈红色,说明活性单体为生物碱类化合物;能使酸化的氯化铁溶液呈红色,表明活性单体含S元素。综合波谱分析数据并结合参考文献对照,鉴定化合物为3-（6-羟基-9-氧代-9H-芴-1-基）丙硫酰肼。Fr.D组分具有抗结核活性,但由于其极性较大,仅依靠常规的硅胶柱分离技术难以达到理想结果。为了明确其主要化合物种类,故该组分选用分离效能高、灵敏度高的LC-MS手段进行分离,对含量较高的2个化合物进行MS分析,表明Fr.D组分主要由化合物GF-02（2-硫氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺）和化合物GF-03（邻苯二甲酐）组成。为初步揭示化合物GF-01的作用靶点,首先运用分子对接技术将该分子与结核杆菌相关靶点进行虚拟对接,结果显示UDP-吡喃半乳糖变位酶为潜在靶点。然后采用荧光定量PCR技术,测定结核杆菌UDP-吡喃半乳糖变位酶基因（glf）转录水平,对靶点进行初步验证。结果显示,与空白对照比较,被单体化合物GF-01干预后的结核杆菌的基因glf表达量出现下调,其2-??值是空白对照的0.36倍,提示活性化合物对UDP-吡喃半乳糖变位酶无抑制作用,而可能是galE1或glfT的抑制剂。
陈俊鑫[9]（2020）在《液栅型IGZO薄膜晶体管用于抗结核药物筛选及结核杆菌传感研究》文中研究表明近年来,非晶铟镓锌氧（a-IGZO）薄膜晶体管已被广泛应用于生物传感领域,因其具有迁移率高、可室温下制备、工作稳定性强、生物兼容性好等诸多优点。与传统IGZO场效应晶体管相比,液栅型IGZO薄膜晶体管可以在溶液环境下工作且工作电压低（～1 V）,更适合用来开发可实时监控的抗结核药物筛选测试平台以及高灵敏的结核杆菌检测技术。本论文主要围绕以下三部分展开研究:（1）液栅型IGZO薄膜晶体管的制备及优化;（2）液栅型IGZO薄膜晶体管用于巨噬细胞传感及抗结核药物筛选;（3）构建光-液栅型IGZO薄膜晶体管传感技术并用于结核杆菌的高灵敏检测。首先,研究了IGZO薄膜不同制备方法对液栅型IGZO薄膜晶体管器件性能和稳定性的影响。结果表明,磁控溅射法和脉冲激光沉积法制备得到的器件都具有较好的电学性能和稳定性。由于磁控溅射具有实用性强、可大面积镀膜等优势,本文选择磁控溅射作为液栅型IGZO薄膜晶体管的制备方法。同时优化了氩氧比和退火温度,其最佳条件分别为60:6和350℃。器件在1 V的栅电压调控范围内沟道电流可以变化5～6个数量级,而且在PBS溶液中7天内能保持电学性能稳定。其次,研究了液栅型IGZO薄膜晶体管对巨噬细胞生长过程的实时监控。结果表明,随着巨噬细胞贴壁生长增殖,器件的△VGS-T曲线先不断上升后趋于平缓,到48 h时器件转移曲线的偏移量△VGS达到120 m V左右。同时,研究了液栅型IGZO薄膜晶体管对受结核杆菌感染的巨噬细胞与抗结核药物作用过程的实时监测。结果发现,100μg/m L的利福平处理48 h后对杀灭胞内结核杆菌具有较好的效果,部分细胞的活性有所恢复,表现为器件的△VGS-T曲线在48 h后出现上升。因此,液栅型IGZO薄膜晶体管可作为药敏试验的测试平台,通过设计液栅型IGZO薄膜晶体管阵列器件可以实现对抗结核药物快速、高通量筛选。最后,将液栅型IGZO薄膜晶体管与光电化学技术结合,成功构建了光-液栅型IGZO薄膜晶体管并用于结核杆菌的高灵敏检测。探索了光-液栅型IGZO薄膜晶体管的工作原理,即在一定波长的光激发下,栅电极上的光敏材料硫化镉量子点（Cd S QDs）发生电子跃迁并伴有电荷转移,引起栅电极/电解液界面电势发生变化,从而改变了器件的有效栅电压,最终引起器件的沟道电流变化。研究了光-液栅型IGZO薄膜晶体管传感器对结核杆菌的检测极限及其检测原理。结果表明,在核酸适配体修饰浓度为5μM,孵化时间为2 h时,传感器的检测性能达到最佳,其对结核杆菌的检测极限为50 cells/m L,在50～108 cells/m L浓度范围内具有良好的线性关系,且表现出良好的选择性,其检测原理主要是结核杆菌对栅电极表面电荷转移产生阻碍作用。我们相信,液栅型IGZO薄膜晶体管阵列器件非常适合用于快速高通量筛选抗结核药物,有助于加快新型药物的开发。此外,光-液栅型IGZO薄膜晶体管新型传感器实现了对结核杆菌的高灵敏检测,有利于对潜伏感染病人的早发现,从而有效控制传染源。
高天慧[10]（2020）在《克拉霉素耐药情况分析及其抗耐多药结核分枝杆菌作用的初步研究》文中研究说明第一部分 254例耐药肺结核患者克拉霉素耐药情况及影响因素分析[目的]克拉霉素（clarithromycin,Clr）曾被世界卫生组织（WHO）列为第五组抗结核药物,但2016年WHO相关指南因考虑结核分枝杆菌对克拉霉素具有耐药性、疗效不明确、以及可能导致Q-T间期延长等不良反应而将其剔除。对此,国内外专家存在争议。本研究分析254例耐药肺结核患者克拉霉素耐药情况及相关影响因素,为其临床应用或剔除提供依据。[方法]收集2017年1月至2018年1月在首都医科大学附属北京胸科医院确诊为耐药肺结核的254例患者的临床资料和药物敏感性试验（简称“药敏试验”）结果进行回顾性分析。其中,采用比例法对克拉霉素等16种抗结核药物进行药敏试验检测。采用logistic回归法分析克拉霉素耐药的临床相关危险因素。[结果]（1）254例耐药肺结核患者中,17例耐多药/广泛耐药患者对克拉霉素耐药,耐药率为6.69%（17/254）,低于其余15种抗结核药物[12.60%（32/254）～95.67%（243/254）]。（2）对克拉霉素耐药的患者,对莫西沙星（47.06%,8/17）、氯法齐明（70.59%,12/17）、乙胺丁醇（82.35%,14/17）、阿米卡星（52.94%,9/17）、对氨基水杨酸（76.47%,13/17）、对氨基水杨酸异烟肼（88.24%,15/17）、卷曲霉素（76.47%,13/17）的耐药率高于对克拉霉素敏感的患者[莫西沙星（11.32%,24/212）、氯法齐明（9.91%,21/212）、乙胺丁醇（41.51%,88/212）、阿米卡星（21.70%,46/212）、对氨基水杨酸（35.85%,76/212）、对氨基水杨酸异烟肼（52.83%,112/212）、卷曲霉素（28.77%,61/212）],差异均有统计学意义（χ2值分别为 16.721、46.987、10.628、6.793、10.930、7.986、16.370,P 值均<0.05）。（3）logistic 回归显示耐药的药品数目>7 个[P=0.004,OR（95%CI）=9.328（2.058～42.290）]是克拉霉素耐药的危险因素。[结论]耐药肺结核患者克拉霉素的耐药率低于其他常用抗结核药物,多发生在耐多药/广泛耐药患者,耐药的药品数目>7个是患者对克拉霉素产生耐药的主要危险因素。提示Clr有可能作为Clr敏感的耐药结核病患者在无足够数量的抗结核药物组成化疗方案时的备选药物。第二部分 克拉霉素对耐多药结核分枝杆菌体外活性的研究[目的]克拉霉素（Clarithromycin,Clr）属于半合成14元环二代大环内酯类抗生素,通过抑制细菌蛋白质合成达到抗菌作用。其对结核分枝杆菌标准株H37Rv的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）为 8 μ g/mL,但 Clr对结核分枝杆菌耐药分离株体外活性的报道较少。本研究测定克拉霉素及与其余七种常用抗结核药物对结核分枝杆菌标准株H37Rv及耐多药结核分枝杆菌临床分离株的体外抗菌活性,并评价Clr与其余五种抗结核药物相互作用关系,为其合理选择或剔除提供依据。[方法]选择结核分枝杆菌标准株H37Rv和3株耐多药结核分枝杆菌临床分离株（MDR-1、MDR-2、MDR-3）,采用7H9液体培养基进行培养。应用MABA法测定Clr及其余七种抗结核药物（Mfx、Lzd、Cfz、Am、Bdq、EMB、Lfx）对结核分枝杆菌标准株H37Rv及耐多药结核分枝杆菌临床分离株的最低抑菌浓度（MIC）,评估其体外活性。选择结核分枝杆菌标准株H37Rv和1株耐多药结核分枝杆菌临床分离株（MDR-1）,通过微量棋盘稀释法,测定Clr与Mfx、Lzd、Cfz、Am、Bdq等五种抗结核药物联用时的MIC,计算部分抑菌浓度（fractional inhibitory concentration,FIC）,评估药物的相互作用关系。[结果]（1）Clr对标准菌株H37Rv的MIC值为6.57 μ g/mL,范围为6.57～7.07μ g/mL,高于其余七种抗结核药物。Clr对3株耐多药结核分枝杆菌临床分离株（MDR-1、MDR-2、MDR-3）的 MIC 值范围为 2.61～7.59 μ g/mL,仍高于其余七种抗结核药物;（2）对结核分枝杆菌标准株H37Rv,Clr与Lzd联用效应为协同（FIC=0.43）,Clr与Am联用效应为拮抗（FIC=4.26）,Clr分别与Mfx、Cfz、Bdq联用效应为无关（FIC分别为1.20、2.26、1.26）。对耐多药结核分枝杆菌临床分离株（MDR-1）,Clr与Lzd、Mfx、Bdq联用效应为相加（FIC分别为0.76、0.92、0.91）,而Clr分别与Cfz、Am联用效应为无关（FIC分别为1.47、1.23）。[结论]Clr对结核分枝杆菌标准株H37Rv及耐多药结核分枝杆菌临床分离株体外活性低于较其余七种抗结核药物。对结核分枝杆菌标准株H37Rv:Clr与Lzd联合应用存在协同作用,与Am具有拮抗作用;对耐多药结核分枝杆菌临床分离株,Clr与Mfx、Lzd和Bdq等分别联合应用时具有相加作用。提示Clr在难以组成MDR-TB、特别是XDR-TB化疗方案时可作为备选药物,为减少Lzd剂量,从而降低不良反应发生率和降低患者经济负担提供便利。第三部分 克拉霉素及含克拉霉素化疗方案对MDR-TB小鼠模型治疗作用的探讨[目的]MDR-TB的治疗转归不尽人意,据2019年WHO报告:全球MDR-TB治疗成功率为56%,中国为52%。这可能与缺乏抗结核新药、缺乏合理有效的化疗方案、疗程长、副作用大、患者依从性低、经济负担重等因素有关。“十一五”、“十二五”期间,依托国家科技重大专项,采用含Clr、六药组成、疗程为18个月的化疗方案对MDR-TB患者进行治疗,其治疗成功率为64.66%,高于全球和中国的平均水平;而病死率为2.33%,低于全球平均水平。此外,有文献报道包括Clr在内的大环内酯类药物具有免疫调节作用,能够抑制病原体感染所导致的“细胞因子风暴”,通过免疫调节机制使呼吸系统疾病患者获益。为此,本研究探究Clr在MDR-TB小鼠模型内的抗结核作用及免疫活性;观察并评估含Clr化疗方案对MDR-TB小鼠模型疗效及聊城中相关细胞因子的动态变化,为Clr的合理选择或剔除提供依据。[方法]以耐多药结核分枝杆菌临床分离株（MDR-1）菌悬液（5×106CFU/ml）,经气溶胶感染装置感染157只BALB/c雄性小鼠,建立小鼠MDR-TB小鼠模型,将MDR-TB小鼠随机分为以下六组:A组28只（空白对照组（CMC组））、B组20只（Clr治疗组）、C组35只（含Clr化疗方案组:Clr+Mfx+Z+Am+EMB+Pto）、D组35只（对照组:Mfx+Z+Am+EMB+Pto）、E组35只（对照组:Lfx+Z+Am+EMB+Pto）、F组4只（健康组）。感染第14天开始给予治疗,A组MDR-TB小鼠予0.5%羧甲基纤维素钠、B组予Clr（200mg/kg）、C、D、E组MDR-TB小鼠予上述方案治疗。疗程中各组每月末处死5只小鼠,获取肺脏、脾脏大体标本、质量指标、细菌学指标等综合评估疗效。C、D、E组MDR-TB小鼠治疗6月（20个剂量/月）后,停药3月观察细菌学复发情况。每月疗程结束后每组处死3只小鼠行摘眼球取血,获取血清,采用Luminex多因子试剂盒检测IL-2、IL-4、IL-10、IL-13、IFN-γ等五种细胞因子水平。[结果]（1）20只空白对照组MDR-TB小鼠（CMC组）在建模后第23天开始自然死亡,至建模后30天共死亡14只,病死率70%（14/20）,存活率为30%（6/20）。B组MDR-TB小鼠（Clr组）在建模第14天开始予以Clr治疗,至治疗四月末,未见自然死亡现象,存活率为100%。与建模第3天、第14天的空白对照组MDR-TB小鼠相比,①自然死亡的MDR-TB小鼠肺脏充血、水肿更为严重,且存在分布密集、大小不等的灰白色结核病灶,部分病灶似有融合现象。且其脾脏充血更为严重;②肺脏、脾脏菌负荷均明显增高（9.31±0.18、6.03±0.27）（P<0.01）;③体重（14.69±1.15）降低,肺重（0.78±0.07）、肺指数（5.29±0.43）、脾指数（0.71±0.17）增高（P<0.01）,但脾重无变化（P>0.01）。（2）Clr治疗一月末,与空白对照组MDR-TB小鼠比较,①Clr组MDR-TB小鼠肺脏结节病灶显着缩小。②Clr组MDR-TB小鼠体重增加5.69g,肺重、肺指数、脾指数平均降低0.149g、0.012、0.006（P<0.05）,但脾重无统计学差异（P>0.05）。③肺脏活菌计数降低1.12 LgCFU（P<0.05）,脾脏活菌计数结果无明显变化（P>0.05）。Clr治疗过程中,①Clr组MDR-TB小鼠肺脏病变逐渐好转,至4月疗程末残余少量病灶,脾脏变化不显着。②体重、肺重、脾重、肺指数、脾指数均较治疗前增高（P<0.01）。③肺脏活菌计数逐月降低,较治疗一月末降低0.98 LgCFU（P<0.05）,但至治疗4月末其肺脏未达到无菌化状态;脾脏菌负荷无显着变化。（3）MDR-TB小鼠予三个化疗方案治疗后,①与治疗前（D0）和疗程1月末的空白对照组（CMC组）相比较,含Clr方案组MDR-TB小鼠肺脏病灶大小逐月缩小,病灶数量亦逐月减少。虽然至疗程末残余数量不等的结核病灶,但明显少于E组。②与空白对照组（A组）相比,含Clr方案组（C组）MDR-TB小鼠治疗后体重逐月增加（P<0.05）,肺重、脾重、肺指数和脾指数逐月降低（P<0.05）。但除了个别指标在个别时间点的差异以外,其基本变化趋势与D组和E组MDR-TB小鼠相类似（P>0.05）。③含Clr方案组（C组）MDR-TB小鼠治疗后,1～4月末肺脏、脾脏菌负荷较治疗前（D0）和疗程一月末空白对照组（A组）逐月降低（P<0.05）,且其肺脏菌负荷低于D组和E组（P<0.05）;但其脾脏菌负荷高于D组和E组（P<0.05）。治疗至5月末,肺脏仅见极少量菌落,无法计算LgCFU;脾脏负荷均为0,达无菌化状态。治疗至6月末,肺脏菌落计数为0,达无菌化状态。但E组肺脏未达无菌化状态。（4）含Clr方案组（C组）停药三月后,其MDR-TB小鼠肺脏、脾脏细菌学复发率均为25%（1/4）,而D组肺脏、脾脏复发率均为60%（3/5）,E组肺脏菌负荷达6.04LgCFU、脾脏复发率100%（5/5）。（5）MDR-TB小鼠建模第3天（D-11）,其血清IL-2和IL-10较健康组小鼠增高、IFN-γ和IL-4较健康组小鼠降低（P<0.05）,IL-13与健康小鼠相接近（P>0.05）。MDR-TB小鼠予Clr（B组）和含Clr的化疗方案（C组）治疗后,血清IL-2、IL-4、IL-13较治疗前无明显变化;IFN-γ水平则在Clr治疗后逐渐增高,至疗程末与健康组小鼠相接近（P>0.05）,但在含Clr的化疗方案治疗后无变化;IL-10水平较治疗前略降低。除个别指标在个别时间点的数据外,此变化趋势与D组和E组基本相类似。[结论]Clr具有一定的体内抗结核活性,可抑制耐多药结核分枝杆菌在MDR-TB小鼠体内的生长繁殖,降低其肺脏的菌负荷,促进其肺脏病变的吸收与修复,缓解其呼吸功能不全,保护其免于死亡。含Clr的化疗方案可较快的降低MDR-TB小鼠肺脏、脾脏菌负荷,使其在治疗5～6月末达到无菌化状态,促进受累脏器的病变好转,改善MDR-TB小鼠的营养状态,复发率低于对照组。疗效优于两个对照方案。Clr和含Clr化疗方案主要影响MDR-TB小鼠血清IFN-γ和IL-10的水平,通过上调IFN-γ水平、下调IL-10水平,促进以Th1为主的免疫反应,从而促进结核分枝杆菌的清除、肉芽肿的形成,使结核病变得以控制。
二、抗结核药物的研究与开发（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、抗结核药物的研究与开发（论文提纲范文）
（1）抗结核药的研发进展与非临床评价（论文提纲范文）
| 1 近年获批新药 |
| 1.1 贝达喹啉 |
| 1.2 德拉马尼 |
| 1.3 Pretomanid |
| 2 在研抗结核药 |
| 3 老药新用的药物 |
| 4 抗结核药物非临床研究指导文件 |
| 5 抗结核药的非临床研究 |
| 5.1 非临床药效学研究 |
| 5.1.1 作用机制 |
| 5.1.2 抗菌活性 |
| 5.1.3 耐药性 |
| 5.1.4 动物模型 |
| 5.2 非临床安全性研究 |
| 5.2.1 重复给药毒性试验 |
| 5.2.2 致癌性试验 |
| 5.2.3 联合用药的安全性评估 |
| 5.3 非临床药代动力学研究 |
| 5.4 案例 |
| 5.4.1 贝达喹啉 |
| 5.4.2 德拉马尼 |
| 6 讨论 |
（3）载抗结核药物系统的研究进展（论文提纲范文）
| 1.我国MDR-TB的流行现状 |
| 2.载抗结核药物(CATD)的概述系统定义 |
| 2.1 载抗结核药物的定义 |
| 2.2 载抗结核药缓释剂的特性 |
| 2.3 载抗结核药物系统的临床应用价值 |
| 3.缓释植入系统中抗结核药物选择 |
| 3.1 临床常用的一线抗结核药物 |
| 3.2 临床常用的二线抗结核药物 |
| 4.载抗结核药缓释剂在临床的应用研究 |
| 4.1 载抗结核药缓释剂在临床的应用研究方向 |
| 4.2 自体骨作为填塞支撑材料的研究 |
| 4.3 骨水泥作为填塞支撑材料的研究 |
| 4.4 其他填塞支撑材料的研究 |
| 5.总结与展望 |
（4）气管支气管结核治疗方法学的临床研究（论文提纲范文）
| 符号说明 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 气道介入技术治疗结核性中央气道全瘢痕闭塞的临床分析 |
| 1 研究对象 |
| 2 主要设备和材料 |
| 3 研究方法 |
| 4 研究结果 |
| 5 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 气管支气管结核治疗方法学研究的多中心科研云平台设计与应用 |
| 1 研究对象 |
| 2 研究方法 |
| 3 研究结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 I、II、III型气管支气管结核治疗方法学研究:一项前瞻性、随机、对照临床研究 |
| 1 研究对象 |
| 2 研究方法 |
| 3 研究结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 附录 |
| 附录 1 伦理批件 |
| 文献综述:气管支气管结核的诊治进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 博士研究生期间已发表的学术论文 |
| 博士期间参编的专家共识、着作等 |
（5）三种不同手术入路方式治疗脊柱交界区结核的临床疗效分析（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| abstract |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 三种不同手术入路方式治疗颈胸交界区结核的临床疗效 |
| 2.1 背景 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 典型病例 |
| 2.5 讨论 |
| 2.6 小结 |
| 第三章 三种不同手术入路方式治疗胸腰交界区结核的临床疗效分析 |
| 3.1 背景 |
| 3.2 材料和方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 典型病例 |
| 3.5 讨论 |
| 3.6 小结 |
| 第四章 三种不同手术入路方式治疗腰骶交界区结核的临床疗效分析 |
| 4.1 背景 |
| 4.2 材料和方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.4 典型病例 |
| 4.5 讨论 |
| 4.6 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述一 耐药结核研究新进展 |
| 参考文献 |
| 文献综述二 结核疫苗研发新进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士期间发表的论文 |
| 致谢 |
（6）基于结核分枝杆菌耐药性研究喹啉类化合物的抗结核活性（论文提纲范文）
| 摘要 |
| SUMMARY |
| 缩略词表 |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 结核病及结核分枝杆菌研究进展 |
| 1.1.1 结核病概述及其影响 |
| 1.1.2 结核病疫苗研发 |
| 1.1.3 耐药结核分枝杆菌的发生 |
| 1.1.4 耐药结核病的影响 |
| 1.2 结核病耐药机制的研究 |
| 1.2.1 一线抗结核药物的耐药性 |
| 1.2.2 二线抗结核药物的耐药性 |
| 1.2.3 耐药机制研究方法 |
| 1.3 结核病相关研究 |
| 1.3.1 药物敏感性检测的应用 |
| 1.3.2 结核病研究的新方法 |
| 1.3.3 全基因组测序在结核病研究方面的应用 |
| 1.4 抗结核新药的研究进展 |
| 1.4.1 贝达喹啉抗结核机制 |
| 1.4.2 BDQ耐药机制 |
| 1.4.3 BDQ作用机制研究 |
| 1.4.4 BDQ在非结核分枝杆菌方面的研究 |
| 1.4.5 其他抗结核药物的研究 |
| 1.5 研究目的及意义 |
| 第二章 地域性结核病的耐药情况 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 试验材料 |
| 2.1.2 试验试剂 |
| 2.1.3 试验仪器 |
| 2.1.4 方法 |
| 2.1.4.1 菌株收录 |
| 2.1.4.2 菌液制备 |
| 2.1.4.3 菌液稀释及接种 |
| 2.1.4.4 耐药性的检测 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 临床分离结核菌的年龄分布 |
| 2.2.2 临床分离耐药结核菌的年龄分布 |
| 2.2.3 临床分离结核菌的耐药情况 |
| 2.3 讨论 |
| 第三章 结核分枝杆菌的全基因组分析 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 试验材料 |
| 3.1.2 试验仪器 |
| 3.1.3 方法 |
| 3.1.3.1 样品准备 |
| 3.1.3.2 基因组组分分析 |
| 3.1.3.3 基因组功能注释 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 基因组组分分析 |
| 3.2.2 基因组功能注释 |
| 3.3 讨论 |
| 第四章 结核分枝杆菌对BDQ敏感性及其耐药基因检测 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.1.1 试验材料 |
| 4.1.2 试验试剂 |
| 4.1.3 主要试剂配置 |
| 4.1.4 试验仪器 |
| 4.1.5 方法 |
| 4.1.5.1 BDQ对结核分枝杆菌临床菌株抑菌浓度的测定 |
| 4.1.5.2 BDQ耐药基因的检测 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 结核分枝杆菌临床菌株对BDQ耐药范围的测定 |
| 4.2.2 检测BDQ耐药基因 |
| 4.3 讨论 |
| 第五章 二芳基喹啉类化合物抗结核效果及安全性 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.1.1 试验材料 |
| 5.1.2 试验试剂 |
| 5.1.3 主要试剂配置 |
| 5.1.4 试验仪器 |
| 5.1.5 方法 |
| 5.1.5.1 培养基制备 |
| 5.1.5.2 菌悬液制备 |
| 5.1.5.3 抗结核化合物活性的筛选 |
| 5.1.5.4 比例法测定化合物H2的MIC和 MBC |
| 5.1.5.5 测定LD50试验 |
| 5.1.5.6 毒性试验 |
| 5.2 结果 |
| 5.2.1 抗结核化合物活性筛选 |
| 5.2.2 化合物H2对结核分枝杆菌抑菌效果 |
| 5.2.3 化合物H2体内毒性研究 |
| 5.2.3.1 体征变化 |
| 5.2.3.2 半数致死量及其置信区间 |
| 5.2.3.3 化合物H2对小鼠体质量的影响 |
| 5.2.3.4 化合物H2对小鼠外周血的影响 |
| 5.2.3.5 化合物H2对小鼠脏器系数的影响 |
| 5.2.3.6 病理组织学观察 |
| 5.3 讨论 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 在读期间发表论文和研究成果 |
| 导师简介1 |
| 导师简介2 |
（7）吡嗪酰胺与中药联合抗结核杆菌的药理学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词列表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 结核的防治现状 |
| 1.2 吡嗪酰胺在结核治疗中价值与意义 |
| 1.3 中草药抗结核杆菌的研究概述 |
| 1.3.1 中医对结核的认识和治疗概述 |
| 1.3.2 抗结核杆菌中草药的研究进展 |
| 1.3.3 抗结核杆菌中草药的研发新思路 |
| 1.4 十五种中草药的简介 |
| 1.4.1 桑白皮 |
| 1.4.2 桂枝 |
| 1.4.3 车前子 |
| 1.4.4 地黄 |
| 1.4.5 乌梅 |
| 1.4.6 茯苓 |
| 1.4.7 大黄 |
| 1.4.8 苦杏仁 |
| 1.4.9 当归 |
| 1.4.10 柴胡 |
| 1.4.11 木香 |
| 1.4.12 京三棱 |
| 1.4.13 苍术 |
| 1.4.14 莪术 |
| 1.4.15 赤芍 |
| 第二章 研究目标、研究内容和技术路线 |
| 2.1 研究目标 |
| 2.2 研究内容 |
| 2.3 技术路线 |
| 2.4 课题来源 |
| 第三章 十五种中草药与吡嗪酰胺的联合抗结核杆菌体外试验 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 实验材料 |
| 3.1.2 实验方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 吡嗪酰胺最小抑菌浓度值测定结果 |
| 3.2.2 十五种中草药的抑菌活性实验结果 |
| 3.2.3 桂枝、乌梅、桑白皮、木香、大黄联合抑菌实验结果 |
| 3.3 讨论 |
| 第四章 桂枝抗结核杆菌活性成分的跟踪分离 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.1.1 实验材料 |
| 4.1.2 实验方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 桂枝提取物不同萃取层的抑菌活性实验结果 |
| 4.2.2 桂枝提取物石油醚萃取层的分离结果 |
| 4.2.3 单体化合物GD-01的抑菌活性实验结果 |
| 4.2.4 单体化合物GD-01抗结核杆菌的作用机制初探结果 |
| 4.3 讨论 |
| 第五章 乌梅抗结核杆菌活性成分的跟踪分离 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.1.1 实验材料 |
| 5.1.2 实验方法 |
| 5.2 结果 |
| 5.2.1 乌梅醇提物不同萃取层抗结核杆菌活性实验结果 |
| 5.2.2 乌梅醇提物乙酸乙酯萃取层不同组分的活性跟踪实验结果 |
| 5.2.3 活性单体化合物WD-01的抑菌活性实验结果 |
| 5.2.4 活性单体化合物WD-01结构鉴定 |
| 5.2.5 活性单体化合物WD-01的机制初探结果 |
| 5.3 讨论 |
| 第六章 结论、创新点和后续研究建议 |
| 6.1 主要研究结论 |
| 6.2 论文创新点 |
| 6.3 存在的问题与后续研究建议 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 图版 |
（8）独山瓜馥木茎抗结核杆菌成分及作用机制初探（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词列表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 全球及中国结核流行情况及防治措施 |
| 1.2 结核治疗存在的问题 |
| 1.3 独山瓜馥木的研究现状 |
| 1.4 研究内容、研究目标和技术路线 |
| 1.4.1 研究内容 |
| 1.4.2 研究目标 |
| 1.4.3 技术路线 |
| 1.4.4 课题来源 |
| 第二章 独山瓜馥木抗结核杆菌成分的活性跟踪 |
| 2.1 材料与仪器 |
| 2.1.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 改良罗氏培养基制备 |
| 2.2.2 独山瓜馥木提取分离 |
| 2.2.3 萃取部位抗结核杆菌活性追踪实验 |
| 2.2.4 活性化合物分离 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 不同萃取部位活性追踪结果 |
| 2.3.2 二氯甲烷组分活性追踪结果 |
| 2.3.3 活性单体化合物GF-01结构鉴定 |
| 2.3.4 利用LC-MS技术推断Fr.D所含成分 |
| 2.4 讨论 |
| 第三章 活性单体与结核杆菌关键酶的虚拟对接 |
| 3.1 程序系统 |
| 3.2 实验步骤 |
| 3.2.1 结核杆菌靶点蛋白的准备 |
| 3.2.2 配体小分子的准备 |
| 3.2.3 分子对接研究 |
| 3.3 分子对接结果 |
| 3.4 讨论 |
| 第四章 活性单体对结核杆菌UDP-吡喃半乳糖变位酶转录的干预 |
| 4.1 材料与仪器 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 样品采集 |
| 4.2.2 RNA抽取及检测 |
| 4.2.3 设计与合成引物 |
| 4.2.4 cDNA模板的合成 |
| 4.2.5 荧光定量PCR检测 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 RNA浓度和纯度测定结果 |
| 4.3.2 荧光定量PCR产物特异性和内参引物通用性检测结果 |
| 4.3.3 基因glf相对定量结果 |
| 4.4 讨论 |
| 第五章 总结与展望 |
| 5.1 主要研究结论 |
| 5.2 创新性 |
| 5.3 后续研究建议 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
（9）液栅型IGZO薄膜晶体管用于抗结核药物筛选及结核杆菌传感研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 IGZO薄膜晶体管生物传感器 |
| 1.1.1 IGZO薄膜材料简介 |
| 1.1.2 IGZO薄膜晶体管生物传感器的工作原理及检测原理 |
| 1.1.3 传统IGZO场效应晶体管在生物传感中的应用 |
| 1.1.4 液栅型IGZO薄膜晶体管在生物传感中的应用 |
| 1.2 光电化学晶体管传感器 |
| 1.2.1 光电化学晶体管概述 |
| 1.2.2 光电化学晶体管在生物化学传感中的应用 |
| 1.3 肺结核的研究背景 |
| 1.3.1 肺结核近况 |
| 1.3.2 基于巨噬细胞模型的抗结核药物筛选 |
| 1.3.3 结核杆菌的检测技术 |
| 1.4 本论文的研究内容及意义 |
| 第2章 液栅型IGZO薄膜晶体管器件制备及优化 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 试剂与仪器 |
| 2.2.2 a-IGZO薄膜的制备 |
| 2.2.3 液栅型IGZO薄膜晶体管器件的制备及性能测试 |
| 2.2.4 a-IGZO薄膜材料表征 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 a-IGZO薄膜制备方法的优化选择 |
| 2.3.2 液栅型IGZO薄膜晶体管器件制备参数的优化选择 |
| 2.3.3 a-IGZO薄膜材料基本表征 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 液栅型IGZO薄膜晶体管用于抗结核药物筛选 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 试剂与仪器 |
| 3.2.2 液栅型IGZO薄膜晶体管细胞传感器的制备及测试 |
| 3.2.3 巨噬细胞生长过程检测 |
| 3.2.4 受结核杆菌感染的巨噬细胞与药物作用过程检测 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 巨噬细胞生长过程检测结果 |
| 3.3.2 结核杆菌感染的巨噬细胞与药物作用过程检测结果 |
| 3.3.3 液栅型IGZO薄膜晶体管细胞传感器检测原理探讨 |
| 3.3.4 液栅型IGZO薄膜晶体管阵列器件用于药物筛选 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 光-液栅型IGZO薄膜晶体管用于结核杆菌检测 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 试剂与仪器 |
| 4.2.2 硫化镉量子点的制备 |
| 4.2.3 光-液栅型IGZO薄膜晶体管器件的制备与表征 |
| 4.2.4 测试平台的搭建与电解池的设计 |
| 4.2.5 核酸适配体在栅电极表面的固定 |
| 4.2.6 结核杆菌与核酸适配体的特异性结合 |
| 4.2.7 电化学阻抗谱测试及电信号检测 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 修饰有Cd S QDs的ITO电极的稳定性 |
| 4.3.2 光-液栅型IGZO薄膜晶体管器件的电学性能表征 |
| 4.3.3 光-液栅型IGZO薄膜晶体管器件的工作原理探讨 |
| 4.3.4 核酸适配体浓度及细菌孵化时间的优化 |
| 4.3.5 基于位阻效应的结核杆菌传感器 |
| 4.3.6 结核杆菌传感器的选择性研究 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 导师评语 |
| 答辩委员会决议书 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间的研究成果 |
（10）克拉霉素耐药情况分析及其抗耐多药结核分枝杆菌作用的初步研究（论文提纲范文）
| 缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 254例耐药肺结核患者克拉霉素耐药情况及影响因素分析 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 一、一般资料 |
| 二、方法 |
| 三、统计学处理 |
| 结果 |
| 一、254例耐药肺结核患者克拉霉素等16种抗结核药物耐药情况分析 |
| 二、Clr耐药或敏感时其他抗结核药品的耐药情况分析 |
| 三、MDR/XDR-TB患者克拉霉素耐药的相关危险因素分析 |
| 讨论 |
| 第二部分 克拉霉素对耐多药结核分枝杆菌体外活性的研究 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 一、各菌株目的基因检测结果 |
| 二、Clr与其他七种抗结核药物体外最低抑菌浓度测定结果 |
| 三、Clr与其它五种MDR-TB常用抗结核药物的体外相互作用测定结果 |
| 讨论 |
| 一、Clr的体外抗结核活性 |
| 二、Clr与其他抗结核药物的相互作用 |
| 第三部分 克拉霉素及含克拉霉素化疗方案对MDR-TB小鼠模型治疗作用的探讨 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 一、材料 |
| 二、方法 |
| 三、统计学方法 |
| 结果 |
| 一、Clr治疗小鼠MDR-TB模型的疗效 |
| 二、含Clr的化疗方案治疗MDR-TB小鼠模型的疗效分析 |
| 三、含Clr化疗方案治疗MDR-TB小鼠模型的观察复发组结果分析 |
| 四、MDR-TB小鼠模型免疫学探讨 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 克拉霉素在耐多药结核病治疗中的作用和争议 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
四、抗结核药物的研究与开发（论文参考文献）
- [1]抗结核药的研发进展与非临床评价[J]. 许曾平,王庆利,于冰,付淑军,孙涛. 中国临床药理学杂志, 2021(20)
- [2]抗结核药物性肝损伤患者肝脾CT测量值的改变及其临床意义[D]. 刘苏娟. 新乡医学院, 2021
- [3]载抗结核药物系统的研究进展[J]. 苗瑞瑞,张文龙. 中国老年保健医学, 2021(03)
- [4]气管支气管结核治疗方法学的临床研究[D]. 江瑾玥. 重庆医科大学, 2021(01)
- [5]三种不同手术入路方式治疗脊柱交界区结核的临床疗效分析[D]. 曾艳平. 中国人民解放军陆军军医大学, 2021(01)
- [6]基于结核分枝杆菌耐药性研究喹啉类化合物的抗结核活性[D]. 彭有胜. 甘肃农业大学, 2020(12)
- [7]吡嗪酰胺与中药联合抗结核杆菌的药理学研究[D]. 蒋昌河. 贵州大学, 2020(02)
- [8]独山瓜馥木茎抗结核杆菌成分及作用机制初探[D]. 安婷婷. 贵州大学, 2020(02)
- [9]液栅型IGZO薄膜晶体管用于抗结核药物筛选及结核杆菌传感研究[D]. 陈俊鑫. 深圳大学, 2020(02)
- [10]克拉霉素耐药情况分析及其抗耐多药结核分枝杆菌作用的初步研究[D]. 高天慧. 北京市结核病胸部肿瘤研究所, 2020(02)